遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏的癥狀是什么？遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏怎么治療？

　　一、發病原因

　　1、血漿第ⅩⅢ因子是由2條a亞單位和2條b亞單位組成的四聚體糖蛋白，即a2b2，分子量約為340kD。a-鏈蛋白質有活性位點半胱氨酸起轉酰胺酶作用，b-鏈無酶作用而具有載體蛋白的功能。凝血酶裂解a鏈的精氨酸37-甘氨酸38肽鍵，暴露活性位點半胱氨酸使第ⅩⅢ因子激活。激活的第ⅩⅢ因子（ⅩⅢa）是一種轉酰胺酶，在鈣離子參與下，催化纖維蛋白單體和多聚體之間的氫鍵連接，轉變成以共價鍵酰胺鍵連接，即形成γ-谷氨酰胺-ε-賴氨酸鍵。這種交聯連結使纖維蛋白凝塊的穩定性增加。第ⅩⅢa因子通過纖維蛋白的Aα-鏈交聯和抑制連接于交聯纖維蛋白的纖溶酶原，對纖溶具有抵抗作用。因子ⅩⅢa也將α2-抗纖溶酶交聯于纖維蛋白，這也增加纖溶抵抗。第ⅩⅢ因子嚴重缺乏使纖維蛋白不穩固而容易溶解，并減弱了抑制纖溶酶原和交聯α2-抗纖溶酶的作用，使對血塊溶解的抵抗減弱，從而引起出血。其特點是創傷后遲緩發生。

　　2、第ⅩⅢ因子不僅在血漿中存在，在血小板、巨核細胞和單核巨噬細胞中也存在。血漿第ⅩⅢ因子為a2b2結構，而在上述細胞內的第Ⅻ因子沒有b鏈，分子呈a2結構。第ⅩⅢ因子多表型表達可能與這種分布不同及分子結構不同有關。雖然缺少b鏈，細胞內形成的a2第ⅩⅢ因子也有纖維蛋白交聯作用。細胞內第ⅩⅢ因子的特殊功能仍沒有確切了解。輸注治療提示了其生理功能。輸注后出血癥狀停止，血漿第ⅩⅢ因子上升，但不能產生完全正常的血凝塊。原因是一些患者血漿和細胞內均缺乏第ⅩⅢ因子，輸注治療只糾正血漿第ⅩⅢ因子的缺乏。表明細胞內第ⅩⅢ因子可能在生成正常血凝塊中起作用。

　　3、編碼a鏈蛋白質基因位于第6對染色體（6p24～p25），而b鏈的基因位于第1對染色體（1q31～q32。1）。血漿中除四聚體第ⅩⅢ因子外，也存在未結合的游離b鏈蛋白質。游離b蛋白質的濃度在正常人、雜合子及純合子患者中幾乎恒定。因而第ⅩⅢ因子缺乏是由于a鏈蛋白質的缺乏，a鏈的變化也引起a2b2復合物中b鏈濃度的改變，但是游離b鏈仍接近恒定。雜合子患者有這些第ⅩⅢ因子的蛋白質，止血機制正常。第ⅩⅢ因子濃度低于1％才發生臨床出血癥狀，2％～3％的濃度就可以使出血停止。第ⅩⅢ因子半衰期約10天，因而輸注少量血漿即可達到治療目的。b鏈蛋白質缺乏引起ⅩⅢ因子缺乏的病例僅有3例報道。許多a鏈基因缺陷已經闡明，錯義突變最常見，也有無義突變、插入突變、堿基缺失等。

　　二、發病機制

　　1、FⅩⅢ-A和FⅩⅢ-B分別有位于6號和1號染色體上的不同的基因編碼，其中一個長200kb，由15個外顯子組成；另一個長28kb，由12個外顯子組成。在已知的50種基因突變中，有47種位于A基因，3種位于B基因。總共已發現26個錯義突變、4個無義突變、8種剪切位點突變、11種小的缺失（插入）和1種大的缺失。基因突變的位點沒有明顯的熱點現象，分布于FⅩⅢ基因的多個位點。有研究表明，FⅩⅢ的突變往往導致蛋白的穩定性下降，發生細胞內降解。

　　2、上海瑞金醫院上海血液學研究所用尿素溶解試驗和FⅩⅢ抗原（FⅩⅢ：Ag）測定的結果診斷兩個家系的先證者為因子ⅩⅢ缺乏。用PCR、核普酸測序和RT-PCR測FⅩⅢα基因的mRNA等法檢測。結果顯示，家系1先證者在外顯子10第1241位核普酸由C→G，導致Ser413→Trp（TCG→TGG）；先證者的父母為近親婚配，在DNA水平上也有同樣位點的突變，呈雜合子。家系2先證者及其胞妹在外顯子第232位核普酸由C→T，導致Arg77→Cys（CGC→TGC）；先證者的父母為近親婚配，與其舅父均在DNA水平上有同樣位點的突變。上述兩種突變分別導致家系1和家系2的因子ⅩⅢ缺乏，經查詢，這2個基因突變為首次報道。圖1為FⅩⅢ-A基因突變示意圖。

　　深部組織內血腫可壓迫附近血管引起組織壞死，壓迫神經可出現肢體或局部疼痛、麻木及肌肉萎縮，壓迫血管可致相應供血部位缺血性壞死或淤血、水腫。口腔底部、咽后壁、喉及頸部出血可致呼吸困難甚至窒息。患者可因反復關節腔出血致使血液不能完全吸收，形成慢性炎癥，滑膜增厚、纖維化，軟骨變性及壞死，最終關節僵硬、畸形變，周圍肌肉萎縮，導致正常活動受限。

　　遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏有哪些表現及如何診斷：

　　1、因子ⅩⅢ缺乏的出血表現通常比較嚴重，特別是在兒童期即可能發生致命性的臍帶出血和中樞神經系統出血。在80％的未接受治療的患者中可能發生臍帶出血，而中樞神經系統出血的比率也高達30％。在包括血友病A和血友病B在內的所有的凝血因子缺乏中，因子ⅩⅢ缺乏發生嚴重出血的概率最高，因此，因子ⅩⅢ缺乏也最容易被發現和早期診斷。

　　2、根據病史，臨床表現和實驗室檢查對本病的診斷并不困難。由于所有凝血篩選試驗均正常，與其他出血性疾病的鑒別也不困難。與先天性α2-抗纖溶酶缺乏癥和先天性纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）缺乏癥鑒別，這兩種病均是比第ⅩⅢ因子缺乏癥更少見的出血性疾病，也呈常染色體隱性遺傳，出血癥狀也與第ⅩⅢ因子缺乏癥相似，但均存在纖溶亢進，纖維蛋白原降低；鑒別也不困難。臨床治療有助于鑒別。對第ⅩⅢ因子缺乏癥患者必須輸注血液制品才有良好療效，單用抗纖溶藥如6-氨基己酸療效不好。而后兩種病使用這類藥物效果良好。

　　遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏應該如何預防：

　　在兒童期即開始預防性治療的患者可以存活下來。由于只要達到正常水平2％～5％的FⅩⅢ因子就可以滿足止血的需要，而且FⅩⅢ半衰期較長（11～14天），因此，間隔1個月給以替代治療（如血漿冷沉淀或濃縮劑）就可以達到治療目的。因子ⅩⅢ缺乏患者口腔和術后出血的發生率相對低于其他影響凝血酶形成的凝血因子缺乏。傷口愈合不良的發生率也沒有一般預期的高。總體上講，只要預防治療得當，因子ⅩⅢ缺乏可以從一種非常兇險的出血病轉化為臨床表現較為輕微的疾病。但是，預防治療的成功與否，很大程度上與能否進行早期診斷有很大關系，但是，在大多數發展中國家，這種診斷往往難以實施。

　　遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏應該做哪些檢查：

　　1、所有常用凝血檢查篩選試驗均正常。這些實驗均以纖維蛋白凝塊形成為終點，第ⅩⅢ因子不參與凝塊形成（即纖維蛋白原成為纖維蛋白）及以上階段的凝血過程。常用篩選第ⅩⅢ因子缺乏的實驗室檢查是凝塊穩定性試驗：將纖維蛋白凝塊置于5M尿素溶液或者2％乙酸或者1％單氯乙酸溶液中，在24h內凝塊溶解表明第ⅩⅢ因子嚴重缺乏（〈1％）或α2-抗纖溶酶嚴重缺乏。該試驗陰性常會造成第ⅩⅢ因子低下但沒有完全缺乏（1％以E者）的患者以及一些第Ⅻ因子抑制物患者的漏診。當然更不能鑒別雜合子。

　　2、進一步應作證實試驗測定酶的活性和蛋白質濃度，并對第ⅩⅢ因子缺乏分型。可對患者纖維蛋白凝塊用放射標記胺類物質滲入蛋白質（如酪蛋白）的方法、免疫化學方法、和掃描以定量γ-和α-鏈的交聯形成。這些方法精確敏感，也用于測定治療制品在體內的半衰期以幫助治療。有兩種類型第ⅩⅢ因子缺乏癥：最常見類型純合子a蛋白質和酶活性均測不到（〈1％），b蛋白質約為正常水平的50％，雜合子a蛋白質約為正常的50％，b蛋白質約80％；另一種少見類型見于日本人和意大利人，特點是b蛋白質缺乏和a蛋白質低水平。有1例患者a蛋白質為24％而b蛋白質約2％，a蛋白質半衰期僅3天，明顯低于正常，血小板第Ⅻ因子正常，患者有出血癥狀。在最常見類型中僅很少數病例（〈3％）有少量可測到的a蛋白質。

　　1、遺傳性凝血因子XIII缺乏癥的食療方

　　飲食均衡，多吃水果蔬菜等高纖維食物，多吃雞蛋、大豆等高蛋白質食品，注意飲食清淡，可進行適量的運動。

　　2、反射性軀體神經病最好不要吃什么食物

　　忌煙酒、戒辛辣、咖啡等刺激性食物。

　　遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏治療前的注意事項：

　　1、可每4～6周給以FⅩⅢ濃縮劑或冷沉淀進行預防性治療。有研究表明，應用血漿來源的FⅩⅢ濃縮劑可以有效的預防和治療出血。

　　2、輸注血液或血液制品為主要治療方法。一般輸注新鮮冰凍血漿，也可用冷沉淀，國外還有從胎盤提取物制備的或從血漿制備的第ⅩⅢ因子濃縮物。胎盤制品僅含a2，在體內與b-鏈結合，使用安全，較少傳播肝炎和HIV的危險。血漿制品第ⅩⅢ因子濃縮物1單位相當于1ml血漿具有的第ⅩⅢ因子活性，由于ⅩⅢ因子半衰期約10天，有效止血僅需少量第ⅩⅢ因子，故上述替代治療可達到滿意的療效。

　　3、兒童病例應進行預防治療，因為兒童病例腦出血的可能性很大。任何頭部外傷也要積極治療，即使沒有腦出血也要進行預防治療，因為此病出血常呈遲緩性。成人病例是否進行預防治療尚有分歧。預防治療根據a-鏈半衰期及第ⅩⅢ因子低水平可達止血效果，8～14天輸注1次，每次300～600ml新鮮冰凍血漿（相當于300～600U）或5～10ml/kg。盡管推薦劑量可使血漿第Ⅻ因子水平達到5％～10％，但低到2％～3％也常使出血停止。女性病例妊娠期間應進行預防治療。拔牙治療前也應進行預防治療，以避免拔牙后嚴重出血。出血時治療方案與預防治療相同。

　　4、抗纖溶藥物單獨使用止血效果不佳，與替代治療合用可能有一定作用。